Fundamenteel hersenonderzoek
Lokale eiwitsynthese cruciaal voor neuronen
Leuvense onderzoekers leggen een sleutelmechanisme bloot dat zenuwcellen beschermt tegen vroege schade. Het falen van dit systeem blijkt een belangrijke rol te spelen bij ALS en mogelijk ook bij de ziekte van Alzheimer. De bevindingen openen nieuwe perspectieven voor neurodegeneratief onderzoek.
Onderzoekers van VIB en KU Leuven identificeerden een fundamenteel biologisch mechanisme dat bepaalt hoe zenuwcellen hun lange uitlopers intact houden. Wanneer dit systeem verstoord raakt, ontstaat vroege zenuwschade, een proces dat centraal staat bij amyotrofe laterale sclerose (ALS). De resultaten, gepubliceerd in Nature Neuroscience, zijn echter ook bijzonder relevant voor de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve aandoeningen, waarbij het verlies van verbindingen tussen neuronen vaak een vroeg ziektekenmerk is.
Axonen en synapsen
Bij Alzheimer begint de neurodegeneratie meestal niet met het afsterven van de volledige zenuwcel, maar met schade aan axonen en synapsen – de lange uitlopers die neuronen met elkaar verbinden. Het nieuwe onderzoek toont aan dat deze structuren afhankelijk zijn van lokale eiwitproductie. In tegenstelling tot de klassieke opvatting dat eiwitten uitsluitend in de celkern worden aangemaakt, blijken axonen te beschikken over een eigen lokaal ‘eiwitfabriekje’. Dat stelt hen in staat om snel in te spelen op lokale noden en verbindingen functioneel te houden.
De Leuvense onderzoekers toonden aan dat wanneer dit lokale synthesesysteem faalt, zenuwuitlopers verzwakken en uiteindelijk degenereren, wat kan leiden tot celdood. Dit mechanisme werd eerder al gelinkt aan ALS, maar vergelijkbare verstoringen zijn ook beschreven bij Alzheimer, wat de bredere relevantie van de bevindingen onderstreept.
Eiwitsynthese
Een centrale rol is weggelegd voor het eiwit Eif5a, dat essentieel is voor de lokale eiwitsynthese in axonen. Om actief te zijn, moet Eif5a een specifieke chemische modificatie ondergaan, de zogenaamde hypusinering. In ziektemodellen bleek de actieve vorm van Eif5a uit de axonen te verdwijnen. Daardoor valt de lokale eiwitproductie stil en gaan de zenuwuitlopers structureel achteruit.
Opmerkelijk is dat de onderzoekers dit proces deels konden omkeren met spermidine, een natuurlijk voorkomende stof die nodig is voor de activatie van Eif5a. Toediening van spermidine herstelde de lokale eiwitproductie in axonen, verbeterde de structuur van de zenuwuitlopers en verhoogde de neuronale activiteit. Ook in fruitvliegmodellen met verschillende vormen van ALS leidde spermidine tot een vermindering van neurotoxiciteit, wat suggereert dat dit mechanisme breed toepasbaar kan zijn bij neurodegeneratieve aandoeningen.
Hoewel het onderzoek werd uitgevoerd in modellen van ALS, raakt het aan de kern van wat ook bij Alzheimer misloopt: het vroegtijdig verlies van synaptische verbindingen. Het inzicht dat axonen hun eigen eiwitproductie nodig hebben om gezond te blijven, opent nieuwe pistes voor het begrijpen van ziekteprocessen én voor therapeutische strategieën die zich richten op het behoud van neuronale connectiviteit.
Stopalzheimer
Volgens Joost Martens, directeur van Stopalzheimer, illustreert dit onderzoek het belang van fundamentele wetenschap. “Neurodegeneratie begint vaak ver van de celkern, in de fijne uitlopers die neuronen met elkaar verbinden. Dat net deze kwetsbare structuren centraal staan in dit onderzoek, onderstreept hoe essentieel basisonderzoek is om Alzheimer op lange termijn te kunnen stoppen.”
Dankzij innovatieve technieken zoals ruimtelijke transcriptomics kunnen onderzoekers vandaag tot op subcellulair niveau analyseren waar processen ontsporen in zenuwcellen. Dat levert niet alleen nieuwe inzichten op in het ziekteverloop, maar vormt ook een cruciale stap richting de ontwikkeling van gerichtere en effectievere therapieën voor Alzheimer en verwante neurodegeneratieve ziekten.
